การผจญภัยครั้งใหม่ของ อินเดียน่า โจนส์ (แฮริสัน ฟอร์ด) เกิดขึ้นในทะเลทรายแถบตะวันตกเฉียงใต้ของอเมริกาในปี 1957 ในช่วงที่สงครามเย็นประทุถึงขีดสุด อินเดียน่า โจนส์และสหายคู่ใจของเขา แม็ค (เรย์ วินสโตน) เกือบจะเอาชีวิตไม่รอดจากการตามล่าของสายลับโซเวียต ในที่สุดเมื่ออินดี้ได้กลับมายังมหาวิทยาลัยมาร์แชล เรื่องกลับยิ่งเลวร้ายลงเมื่อเพื่อนสนิทของเขาที่เป็นคณบดีบอกข่าวร้ายกับเขาว่ารัฐบาลสงสัยในความประพฤติของเขาและทางมหาวิทยาลัยได้รับแรงกดดันจากรัฐบาลให้ไล่เขาออก ในระหว่างที่โจนส์เดินทางเข้าเมือง เขาได้พบกับ มัตต์ (ไชอา ลาบัฟฟ์) ผู้ซึ่งพบความแค้นพร้อมกับข้อเสนอที่อินดี้ไม่สามารถปฏิเสธได้ ถ้าอินดี้ได้รับข้อเสนอของมัตต์โดยที่เขาต้องเสี่ยงชีวิตอย่างที่ไม่เคยพบเจอมาก่อน อินดี้จะสร้างประวัติศาสตร์ในการค้นพบที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของมวลมนุษยชาติ นั่นคือกระโหลกแก้วแห่ง อาคาธอร์ โบราณวัตถุในตำนานที่ทุกคนหมายปองจะได้มาครอบครองเพราะมันเป็นขุมพลังอำนาจ ความลี้ลับและความน่าเกรงขาม แต่การเดินทางของพวกเขาไม่ราบรื่นอย่างที่คิด เมื่อทั้งคู่พบว่าพวกเขาไม่ใช่คนเพียงกลุ่มเดียวที่ต้องการกะโหลกแก้ว แต่เหล่าทหารโซเวียตก็ต้องการมันเพื่อยึดครองโลกด้วยเช่นกัน ด้วยเหตุนี้จึงทำให้อินดี้และมัตต์ต้องค้นหากะโหลกแก้วให้พบก่อนทหารโซเวียตจะได้มันไปครอบครอง